Chinina i chinidyna są stereochemicznymi krewnymi, ale stały się lekami o zupełnie innych głównych zastosowaniach
Chinina i chinidyna mają tę samą łączność atomów i ten sam wzór sumaryczny, lecz różnią się konfiguracją dwóch centrów stereogenicznych. Są diastereoizomerami, a więc nie są swoimi lustrzanymi odbiciami i mogą mieć inne właściwości nawet w zwykłym achiralnym środowisku. Chinina zasłynęła jako lek przeciwmalaryczny, natomiast chinidyna była przez dekady ważnym lekiem antyarytmicznym. Różnica wynika z tego, że trójwymiarowy układ pierścieni, alkoholu i aminy zmienia dopasowanie do biologicznych celów oraz farmakokinetykę.
Obie pochodzą z alkaloidów chinowca
Szkielet zawiera aromatyczny układ chinolinowy połączony z bicykliczną częścią zawierającą azot. Już ta architektura czyni cząsteczki sztywnymi i bogatymi stereochemicznie.
Diastereoizomery nie mają identycznych własności fizycznych
W przeciwieństwie do enancjomerów, diastereoizomery mogą różnić się temperaturą topnienia, rozpuszczalnością i widmami w zwykłym achiralnym środowisku. Chinina i chinidyna nie są więc „tym samym związkiem w lustrze”.
Chinina i chinidyna mają po dwa kluczowe fragmenty stereochemiczne: chiralny alkohol łączący część chinolinową z bicyklicznym aminowym szkieletem oraz kilka centrów w samym quinuclidine. Różnice konfiguracji zmieniają wzajemne ustawienie aromatycznego pierścienia, zasadowego azotu i –OH. W białkowej kieszeni te trzy punkty nie mogą być niezależnie obracane bez kosztu, dlatego diastereoizomery prezentują inny trójwymiarowy „trójkąt farmakoforowy”.
Chinina blokuje pasożyta malarii
Jej działanie wiąże się m.in. z zakłócaniem gospodarki hemem w pasożycie Plasmodium podczas trawienia hemoglobiny. Historycznie była jednym z najważniejszych leków przeciwmalarycznych.
Historia przeciwmalaryczna obu alkaloidów jest bardziej złożona niż prosty podział zastosowań. Zarówno chinina, jak i chinidyna mogą działać przeciw Plasmodium, a różnice aktywności i toksyczności zależą od gatunku pasożyta, stężenia oraz oporności. Chinidyna była nawet używana do leczenia ciężkiej malarii w niektórych krajach. Jej silniejsze działanie kardiologiczne ograniczało jednak bezpieczeństwo, pokazując, że bliski stereoizomer może zachować główny mechanizm i jednocześnie przesunąć profil działań ubocznych.
Chinidyna oddziałuje silniej na serce
Chinidyna blokuje kanały jonowe i może wydłużać potencjał czynnościowy mięśnia sercowego. To uczyniło ją klasycznym lekiem przeciwarytmicznym, ale również źródłem ryzyka wydłużenia QT i torsade de pointes.
Stereochemia zmienia zestaw kontaktów z białkiem
Kilka centymetrów na rysunku odpowiada angstremom w cząsteczce, ale w aktywnym miejscu enzymu czy kanału właśnie te odległości decydują, czy grupa aminowa, aromatyczna i hydroksylowa trafią w optymalne punkty.
Przy chiralnych lekach farmakokinetyka może być stereoselektywna na każdym etapie. Białka osocza, transportery i enzymy metabolizujące mają własną chiralość, więc dwa diastereoizomery mogą mieć inne objętości dystrybucji, klirens i stężenia wolnej frakcji. Różnica farmakologiczna nie musi więc wynikać tylko z jednego receptora; stereochemia może wielokrotnie wpływać na drogę związku od tabletki do celu i produktów metabolizmu.
Podobieństwo nie oznacza zamienności klinicznej
Oba związki mogą mieć pewne wspólne działania, a chinidyna również ma aktywność przeciwmalaryczną. Ich historyczne główne zastosowania i profil bezpieczeństwa są jednak różne, dlatego nie powinno się sprowadzać tej pary do prostego „jeden na malarię, drugi na serce” bez kontekstu.
Naturalny produkt może istnieć jako precyzyjna stereochemia
Roślina nie produkuje losowej mieszaniny wszystkich możliwych konfiguracji. Enzymy biosyntezy tworzą określone izomery, a medycyna może odkrywać zupełnie inne zastosowanie dla bliskiego stereochemicznego krewnego.
Alkaloidy chinowca odegrały również ogromną rolę w narodzinach stereochemii i syntezy asymetrycznej. Próby zrozumienia oraz odtworzenia ich skomplikowanych szkieletów zmuszały chemików do rozwijania metod kontrolowania konfiguracji. Pełna synteza chininy przez Woodwarda i Doeringa w 1944 r. stała się symbolem możliwości syntezy organicznej, choć późniejsze analizy precyzowały historyczne szczegóły tej drogi. Naturalny produkt był jednocześnie lekiem, wyzwaniem strukturalnym i szkołą nowoczesnej chemii.
Chinina ma jeszcze jedną niezwykłą własność wynikającą z rozdzielenia jej części strukturalnych: chinolinowy fragment odpowiada za znaczną część absorpcji i fluorescencji, zasadowa quinuclidyna wpływa na protonację i rozpuszczalność, a stereogeniczny most alkoholowy ustawia oba fragmenty względem siebie. Chemik może więc patrzeć na naturalny alkaloid jak na połączenie kilku modułów funkcjonalnych, których wzajemne położenie decyduje o pełnym profilu. Diastereoizomeria chininy i chinidyny nie zmienia listy tych modułów, lecz zmienia przestrzenną relację między nimi. To właśnie dlatego bliscy krewni mogą zachować podobne ogólne własności chemiczne, a jednocześnie mieć wyraźnie inny profil biologiczny.