Dwoje rodzeństwa może odziedziczyć od tej samej matki bardzo różne proporcje wariantów mitochondrialnego DNA
Jeśli matka ma heteroplazmię mtDNA, poszczególne komórki jajowe nie muszą zawierać identycznych proporcji prawidłowych i zmienionych cząsteczek. Podczas rozwoju żeńskiej linii płciowej działa tzw. mitochondrialne wąskie gardło: efektywna liczba jednostek mtDNA przekazywanych do kolejnego etapu jest ograniczona, a następnie populacja genomów mitochondrialnych znów się powiększa. Taki proces wzmacnia losowe różnice między oocytami. W rezultacie rodzeństwo może mieć znacznie różne poziomy heteroplazmii, choć wariant pochodzi od tej samej matki. To jeden z powodów, dla których przewidywanie transmisji niektórych chorób mitochondrialnych jest trudniejsze niż proste zastosowanie tablicy Punnetta.
Dziedziczenie wielu kopii różni się od dziedziczenia jednego allelu
W klasycznym locus jądrowym gameta niesie zwykle jedną kopię danego allelu. Oocyt zawiera natomiast ogromną populację cząsteczek mtDNA. Jeśli w tej populacji są dwa warianty, dziedziczeniu podlega nie tylko ich obecność, lecz także proporcja. To zmienia problem z jakościowego „który allel?” na ilościowy „jaki udział każdej wersji trafił do tej komórki jajowej?”.
Gdy duża populacja zostaje efektywnie zredukowana do mniejszej liczby dziedziczonych jednostek, losowe próbkowanie ma większy wpływ na proporcje. Późniejsza amplifikacja odtwarza ogromną liczbę kopii, ale zachowuje wzmocnioną różnicę powstałą podczas wcześniejszego etapu. Dokładny biologiczny przebieg bottlenecku jest złożony i nadal badany; nie należy utożsamiać go z prostym jednorazowym fizycznym zmniejszeniem liczby mitochondriów.
Oocyty jednej osoby mogą różnić się mocniej, niż sugerowałaby średnia
Jeśli średni poziom heteroplazmii u matki wynosi określoną wartość, nie znaczy to, że każdy oocyt ma taką samą proporcję. Rozrzut między komórkami jajowymi może sprawić, że jedno dziecko odziedziczy mały udział wariantu, a inne znacznie większy. To szczególnie istotne w przypadku patogennych zmian, których efekt zależy od przekroczenia progu w określonych tkankach.
Wąskie gardło nie kończy dynamiki heteroplazmii. Podczas rozwoju zarodka mtDNA jest rozdzielane między powstające linie komórkowe, a później może podlegać dalszemu dryfowi i selekcji. Dlatego nawet początkowa proporcja w oocycie nie przekłada się mechanicznie na identyczny udział we wszystkich tkankach dorosłego organizmu.
Dlaczego klasyczny rodowód bywa niewystarczający
W prostym autosomalnym dziedziczeniu można często obliczyć ryzyko przekazania wariantu z genotypów rodziców. Przy heteroplazmii mitochondrialnej trzeba dodatkowo uwzględnić rozkład udziałów mtDNA między oocytami i późniejsze zmiany tkankowe. To sprawia, że penetracja i nasilenie fenotypu mogą różnić się w rodzinie nawet przy tym samym typie wariantu mitochondrialnego.
U człowieka mitochondria potomstwa pochodzą zasadniczo z oocytu, dlatego patogenne mtDNA jest przekazywane linią matczyną. Wąskie gardło nie przeczy tej regule. Pokazuje natomiast, że matka nie przekazuje jednego identycznego „pakietu mitochondrialnego” wszystkim dzieciom. Dziedziczona populacja cząsteczek jest próbkowana i amplifikowana.
To biologiczny odpowiednik efektu założyciela wewnątrz organizmu
Porównanie jest niedoskonałe, ale pomaga intuicyjnie: mała grupa założycielska może przypadkowo mieć inne częstości wariantów niż wielka populacja wyjściowa. Podobnie ograniczona efektywna pula mtDNA w linii płciowej może zwiększać zmienność proporcji między oocytami. Zjawisko zachodzi więc na poziomie populacji genomów znajdujących się wewnątrz komórek jednego organizmu.
Wąskie gardło opisuje efektywną liczbę dziedziczonych jednostek
W dawnych modelach wyobrażano je sobie jako gwałtowne zmniejszenie całkowitej liczby kopii mtDNA w rozwijających się komórkach płciowych. Nowsze badania pokazują, że równie ważne mogą być selektywna replikacja, podziały subpopulacji i ograniczona liczba efektywnie niezależnych jednostek segregacji. Dlatego termin „bottleneck” opisuje przede wszystkim skutek genetyczny — wzrost wariancji między oocytami — a nie jeden obowiązkowy mechanizm fizyczny.
Dobór może modyfikować czysty efekt losowego próbkowania
Nie wszystkie warianty mtDNA przechodzą przez linię płciową neutralnie. Silnie szkodliwe zmiany mogą być selekcjonowane przeciwko na etapach oogenezy lub rozwoju, a niektóre warianty mogą mieć przewagę replikacyjną. Obserwowana transmisja jest więc połączeniem dryfu, wąskiego gardła i selekcji. To jeden z powodów, dla których przewidywanie udziału konkretnego wariantu u potomstwa pozostaje trudnym problemem biologicznym.
Jedna liczba zmierzona u matki nie przewiduje dokładnie wyniku u dziecka
Poziom heteroplazmii w krwi czy innej dostępnej tkance matki jest tylko próbką jej własnej mozaiki mitochondrialnej. Oocyty przeszły odrębną historię rozwoju i wąskiego gardła. Dlatego relacja między pomiarem u matki a możliwymi poziomami u potomstwa jest probabilistyczna, a nie deterministyczna. Właśnie ta zmienność sprawia, że mitochondrialne dziedziczenie wymaga innego sposobu myślenia niż proste procenty znane z pojedynczych loci jądrowych. Zmienność nie jest błędem pomiaru, lecz fundamentalną cechą przekazywania wielokopijnego genomu, który przechodzi przez silne próbkowanie i ponowną amplifikację.