Można odziedziczyć oba chromosomy danej pary od jednego rodzica
Zwykle w każdej autosomalnej parze jeden homolog pochodzi od matki, a drugi od ojca. W disomii jednorodzicielskiej, UPD, oba chromosomy lub ich fragmenty pochodzą od jednego rodzica. Może do tego dojść m.in. wtedy, gdy zarodek początkowo ma trzy kopie chromosomu, a następnie traci jedną z nich podczas tzw. trisomy rescue; jeżeli usunięta zostanie jedyna kopia od drugiego rodzica, pozostają dwa chromosomy tego samego pochodzenia. UPD nie zawsze powoduje chorobę, ale może mieć znaczenie w regionach imprintowanych albo sprawić, że recesywna mutacja obecna u jednego rodzica pojawi się w dwóch identycznych kopiach u dziecka.
Reguła „jeden od mamy, jeden od taty” ma wyjątek
Diploidalność mówi, że komórka ma dwie kopie danego autosomu, ale sama liczba nie informuje o pochodzeniu. W UPD obie kopie pochodzą od tej samej strony rodziny. Jeżeli są dwoma różnymi homologami jednego rodzica, mówi się o heterodisomii; jeżeli dziecko ma dwie kopie tego samego homologu, jest to izodisomia. W praktyce w jednym chromosomie mogą też występować odcinki obu typów wskutek wcześniejszej rekombinacji.
Jednym z klasycznych mechanizmów jest zapłodnienie prowadzące do zygoty z trzema kopiami danego chromosomu. Jeżeli podczas wczesnego rozwoju jedna kopia zostanie utracona, liczba wraca do dwóch. Gdy utracona zostanie kopia pochodząca od jednego rodzica, obie pozostałe mogą pochodzić od drugiego. Komórka odzyskuje prawidłową liczbę chromosomów, lecz nie typowy układ rodzicielskiego pochodzenia.
Monosomy rescue prowadzi do innego rodzaju UPD
Jeżeli zygota zaczyna z jedną kopią chromosomu, może wyjątkowo dojść do jej podwojenia. Wtedy liczba chromosomów zostaje uzupełniona, ale obie kopie są identycznymi pochodnymi jednego homologu. Taki mechanizm prowadzi do izodisomii. To szczególnie ważne dla chorób recesywnych, ponieważ wariant obecny tylko w jednej kopii u rodzica może po podwojeniu stać się homozygotyczny u dziecka.
Jeżeli chromosom zawiera geny imprintowane, brak kopii pochodzenia matczynego albo ojcowskiego może zaburzyć ekspresję nawet wtedy, gdy łączna liczba chromosomów wynosi dwa. Klasycznym obszarem jest chromosom 15, gdzie UPD może uczestniczyć w powstawaniu zespołów Pradera-Williego lub Angelmana zależnie od kierunku rodzicielskiego. To pokazuje, że prawidłowy kariotyp liczbowy nie zawsze oznacza prawidłowy układ regulacyjny.
UPD może też nie wywołać zauważalnego efektu
Nie każdy chromosom zawiera istotne klinicznie regiony imprintowane, a heterodisomia nie musi prowadzić do homozygotyczności recesywnych wariantów. Dlatego niektóre przypadki UPD mogą być wykrywane przypadkowo i nie mieć wyraźnych konsekwencji. Ocena zależy od tego, którego chromosomu dotyczy zjawisko, jaki jest udział izodisomii oraz jakie warianty znajdują się w danym regionie.
Rekombinacja mitotyczna i bardziej złożone zdarzenia mogą prowadzić do segmentalnej disomii jednorodzicielskiej. Wtedy tylko określony odcinek ma obie kopie od jednego rodzica, podczas gdy reszta chromosomu zachowuje typowe pochodzenie. Takie przypadki dobrze pokazują, że dziedziczenie chromosomów nie zawsze daje się opisać na poziomie całej, niepodzielnej struktury.
Naprawa liczby może pozostawić nietypową historię
UPD jest fascynująca, bo może powstać jako skutek procesu, który liczbowo „ratuje” wczesny zarodek przed aneuploidią. Końcowa komórka ma dwie kopie chromosomu i na pierwszy rzut oka wygląda prawidłowo, ale ich genealogia jest nietypowa. To historia widoczna dopiero wtedy, gdy sprawdzimy markery DNA i pochodzenie alleli, a nie tylko policzymy chromosomy.
Heterodisomia i izodisomia to dwa różne układy
Jeśli dziecko otrzyma od jednego rodzica oba jego różne chromosomy homologiczne, mówi się o heterodisomii. Jeśli odziedziczy dwie kopie tego samego homologu, mamy izodisomię. Układy mogą też być mieszane po rekombinacji. Rozróżnienie ma znaczenie, bo izodisomia może uczynić homozygotycznym rzadki recesywny wariant obecny tylko u jednego rodzica, nawet gdy drugi rodzic w ogóle go nie ma.
Mechanizm powstania można czasem odtworzyć z wzoru markerów
Porównując warianty rozmieszczone wzdłuż chromosomu u dziecka i rodziców, genetycy mogą wnioskować, czy UPD powstała np. po „ratowaniu” trisomii i czy doszło wcześniej do rekombinacji. Wzór heterozygotyczności oraz położenie przejść między izo- i heterodisomią przechowują ślad wydarzeń mejotycznych. Nietypowe pochodzenie chromosomów staje się więc czymś, co można zrekonstruować z samego układu wariantów.
UPD może pozostać całkowicie niewidoczna
Jeśli chromosom nie zawiera istotnych genów imprintowanych, a izodisomia nie ujawni recesywnego wariantu, disomia jednorodzicielska może nie powodować rozpoznawalnego fenotypu i zostać odkryta przypadkowo podczas badań genomowych. To odróżnia „nietypowy sposób odziedziczenia” od automatycznej choroby. Biologiczny skutek zależy od zawartości konkretnego chromosomu, typu UPD oraz wariantów niesionych przez rodzica, od którego pochodzą obie kopie. Dla rodziny oznacza to, że sama liczba chromosomów może wyglądać całkowicie prawidłowo, a nietypowa informacja ujawnia się dopiero po analizie pochodzenia poszczególnych odcinków DNA.